BioNow

Диазепам (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он) является классическим транквилизатором, который проявляет анксиолитический, седативный, снотворный, миорелаксирующий, противосудорожный и другие эффекты [39]. Бензодиазепины были введены в клиническую практику около 40 лет назад и до сих пор находят широкое применение [52]. В 1977 г. было обнаружено, что бензодиазепины взаимодействуют с безодиазепиновыми рецепторами, которые, как оказалось, были неотъемлемой частью ГАМКA-рецептора [163]. Комплекс рецептора был изолирован и секвенирован в 1987 г. [249].

Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов обнаружена в коре больших полушарий, затем в гиппокампе, мозжечке, гипоталамусе, стриатуме, среднем мозге [40, 218, 222]. По ряду фармакологических и биохимических свойств бензодиазепиновые рецепторы можно разделить на центральные и периферические: центральные найдены только в головном мозге, а периферические – как в мозге, так и в других органах [40, 152, 276]. Наибольшая плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов обнаружена в коре надпочечников [40]. Согласно результатам опытов in vitro периферические бензодиазепиновые рецепторы, в отличие от центральных, не связаны с ГАМК-рецепторами [267].

В головном мозге бензодиазепиновые рецепторы локализованы на постсинаптических мембранах ГАМК-ергических систем и входят в состав ГАМКА-бензодиазепин-ионофорного комплекса, состоящего из трех компонентов: бензодиазепинового рецептора, ГАМК-рецептора и хлорного канала [267, 325]. Работа всего комплекса направлена на открывание хлорных каналов, опосредуемое ГАМК-рецептором. Классические бензодиазепины в клиническом использовании увеличивают эффективность ГАМК, понижая концентрацию, необходимую для открытия канала.

ГАМКА-бензодиазепиновый рецептор состоит из пяти белковых субъединиц, расположенных подобно розетке вокруг центрального канала и пронизывающих мембрану клетки, непроницаемую для Cl—ионов [249]. Анализ литературных данных [74, 121, 249] показывает, что активная форма ГАМКА-бензодиазепинового рецептора представлена двумя α-субъединицами, двумя β-субъединицами и одной γ-субъединицей. Полагают, что α-субъединица связывает бензодиазепины, а β-субъединица – ГАМК [121, 249]. γ-субъединица, по-видимому, не связывает бензодиазепины и ГАМК, но она может оказывать влияние на способность α- и β-субъединиц к рецепции «своих» лигандов. Таким образом, ГАМК, связываясь с β-субъединицей, вызывает конформационные изменения белков ионофорного канала, приводящие к усилению тока Cl–. Алостерическая модуляция этих изменений обусловлена связыванием лигандов с α-субъединицей рецептора [74, 249].

Наличие на синаптических мембранах нервных клеток высокоаффинных мест связывания для бензодиазепинов свидетельствовало о существовании эндогенного лиганда этих рецепторов. Costa с сотрудниками выделили сначала из мозга крысы, а затем и человека белок, способный ингибировать связывание [3Н]-диазепама с синаптическими мембранами [112, 133]. Было определено, что эндогенный лиганд представляет собой полипептид с Mr 9000, который был назван DBI – ингибитор связывания диазепама (англ. diazepam binding inhibitor). В структуре DBI преобладают основные аминокислоты, N-конец пептида защищен; С-конец определяет биологическую активность при взаимодействии пептида с рецептором [77]. DBI является предшественником ряда биологически активных пептидов, главные из которых DBI 33-50, или октадеканейропептид (ODN), DBI 17-50, или триаконтатетранейропептид (TTN) и DBI 26-50, или эйкозапентанейропептид (EPN). Все эти пептиды содержат одинаковую последовательность на С-конце: Глн-Ала-Тре-Вал-Гли-Асп-Вал-Асн-Тре-Асп-Арг-Про-Гли-Лей-Лей-Асп-Лей-Лиз [112]. DBI и его фрагменты объединяют термином эндозепины. Они являются негативными аллостерическими модуляторами ГАМКА-рецептора, снижающими эффективность взаимодействия ГАМК с рецептором [8, 112], и относятся к анксиогенным соединениям, усиливающим состояние тревоги, страха и «проконфликтные» ответы в тесте Фогеля [8, 152].

Эндозепины найдены в тканях человека, крысы, свиньи, быка, лягушки Rana ridibunda, форели [209, 264, 320]. Имунногисто-химическое картирование мозга крысы показало наибольшие концентрации DBI (10 - 50 мМ) в коре больших полушарий, гиппокампе, мозжечке, гипоталамусе, миндалине [72, 113]. У человека самые высокие концентрации были найдены в мозжечке, миндалине, гиппокампе, гипоталамусе и черном веществе, а также в спинном мозге и спинномозговой жидкости [133]. На клеточном уровне, DBI был обнаружен в нейронах и клетках глии, тогда как ODN и TTN были главным образом найдены в нейронах [61, 113, 320]. Наиболее высокие уровни мРНК DBI были найдены в мозжечке и эпендиме третьего желудочка мозга крысы, промежуточные уровни – в обонятельной луковице, дугообразном ядре, эпифизе и гипофизе [62].

Активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях крыс при введении диазепама. Влияние однократного введения диазепама на активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях крыс.
Введение диазепама вызывало достоверные изменения активности ФМСФ-ингибируемой КП во всех изученных тканях (рис. 3). В гипофизе через 4 и 72 часа активность фермента была ниже на 24 и 49% соответственно, чем у контроля. Через 24 и 72 часа в гипоталамусе наблюдалось снижение активности ФМСФ-ингибируемой КП на 32 и 55% относительно соотве ...

Воспалительное действие
Основные источники простагландинов в очаге воспаления: тромбоциты, активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки. Простагландины участвуют в формировании всех компонентов и многих проявлений воспаления. Наиболее выражено их влияние на: тонус стенок микрососудов (артериол, прекапилляров, капилляров, венул); адгезивно-агрегац ...

Понятие о кометаболизме
Кометаболизм – это особый случай утилизации смешанных субстратов. Кометаболизм впервые наблюдал Фостер [14] в 1962 году у бактерий, утилизирующих углеводороды. Эти бактерии могут расти на метане, как на единственном источнике углерода, то есть они являются метанотрофами. Однако, они не могут утилизировать такие алканы, как этан или проп ...