BioNow

После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды. В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов. (Рис.4)

Рис.4 Синтез эйкозаноидов из арахидоновои кислоты.

Циклооксигеназный путь: синтез простагландинов и тромбоксанов

С20-три-, тетра - и пентаеновая жирные кислоты, служащие предшественниками простагландинов, входят в состав внутриклеточных фосфоглицеридов, из которых они высвобождаются под действием фосфолипазы А2. Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия. Этот процесс высвобождения предшественника, вероятно, играет роль регулирующей стадии в биосинтезе простагландинов, с помощью которой варьирует количество субстрата, подвергающегося последующему действию простагландинсинтазы. Последняя представляет собой связанный в мембране мультиферментный комплекс, содержащийся в микросомальной фракции тканевых гомогенатов. Необходимо отметить, что ингибиторное действие кортикостероидов на биосинтез простагландинов, связанное с торможением активности фосфолипазы А2, может служить объяснением антивоспалительного действия этих стероидных гормонов.

Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PGН2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами. Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2 специфичны для каждого типа клеток.

Рис.5. Предполагаемый механизм биосинтеза PGE2 и PGF2a из арахидоновой кислоты.

Биосинтез PGE2 и PGF2a, представленный на рис.5, начинается с арахидоновой кислоты и катализируется циклооксигеназой (М 70 000) жирных кислот, при этом образуется 15-оксиперокси-9-11-эндопероксид PGG2. Первая стадия в этой последовательности реакций приводит к потере атома водорода у С-13 с образованием свободного радикала. Эта стадия лимитирует скорость всего процесса. Затем происходят присоединение пероксидного радикала в положения 9 и 11 и образование 8,12 углерод-углеродной связи, которому предшествует изомеризация 11,12-двойной связи в 12,13-двойную связь и присоединение другого пероксидного радикала в положение 15, приводящее к изомеризации 12,13-двойной связи в 13,14-двойную связь. Все эти превращения рассматриваются как процесс одноэлектронного переноса, обозначенный на рисунке изогнутыми стрелками. Первый продукт этой последовательности реакций - это 15-оксиперокси-9,11-эндопероксид PGG2, существование которого было постулировано за несколько лет до его выделения и идентификации. PGG2 затем превращается в PGI2 или PGH2, вероятно, с помощью реакции пероксидазного типа. PGH2 является предшественником PGE2 и PGF2a в семенных пузырьках и других органах, а также тромбоксана А2 в тромбоцитах и легких.

Превращение арахидоновой кислоты в PGG2 блокируется ингибиторами циклооксигеназы жирных кислот. Наиболее известным среди этих ингибиторов являются аспирин (ацетилсалициловая кислота) и ряд других противовоспалительных лекарств (Рис.6). Торможение аспирином обусловлено переносом ацетильного остатка от молекулы аспирина к активному центру фермента с инактивацией последнего; такого рода механизм был предложен в качестве объяснения некоторых известных фармакологических эффектов аспирина.

Влияние внеклеточного калия и хлора на мембранный потенциал
На мембранный потенциал нейронов, а также многих других клеток, влияют изменения внеклеточной концентрации калия, но не хлора. Обратимся к модели идеальной клетки. Сделаем допущение (для рассмотрения данной ситуации), что объем внеклеточной жидкости бесконечно велик, и что перемещение ионов не влечет за собой значительного изменения кон ...

Разрушение озонового слоя земли хлорфторуглеводородами
В 1985 г. специалисты по исследованию атмосферы из Британской Антарктической Службы сообщили о совершенно неожиданном факте: весеннее содержание озона в атмосфере над станцией Халли-Бей в Антарктиде уменьшилось за период с 1977 по 1984 г. на 40%. Вскоре этот вывод подтвердили другие исследователи, показавшие также, что область пониженно ...

Воспроизведение «значащей» части гена по известной иРНК
Предположим, что мы располагаем достаточным количеством нашей индивидуальной иРНК. Рассмотрим последовательность операций, позволяющую произвести метаморфозу этой иРНК в соответствующую ей часть гена прямо в пробирке. Нам известно, что иРНК животного происхождения на своем 3'-конце несет длинный «хвост» адениновых нуклеотидов (поли А). ...